Молекулярно-генетические изменения при раке толстой кишки

Наследственный рак толстой кишки составляет 6%. С высоким риском развития рака толстой кишки сопряжены наследственные синдромы: аденоматозный полипоз толстой кишки и синдром Линча или наследственный рак толстой кишки без полипоза.

Аденоматозный полипоз толстой кишки (он же диффузный, или семейный, полипоз) встречается редко, характеризуется образованием тысяч аденоматозных полипов. Молекулярно-генетические исследования выявили изменения в длинном плече 5-й хромосомы, затрагивающие ген APC (ген аденоматозного полипоза толстой кишки). Полагают, что это приводит к утрате генов-супрессоров опухолевого роста, в норме подавляющих рост опухоли.

Сочетание аденоматозного полипоза толстой кишки с опухолями мягких тканей, костей и раком фатерова соска известно как синдром Гарднера, с опухолями головного мозга – как синдром Тюрко. При этих синдромах полипы толстой кишки редко обнаруживают до начала полового созревания, но к 25 годам они, как правило, есть уже у всех больных. Без хирургического лечения почти у всех таких больных к 40 годам развивается рак толстой кишки. Всем больным показано полное удаление толстой кишки.

При синдроме Линча рак проявляется на 20 лет раньше, чем спорадический. Синдром Линча обусловлен мутациями нескольких генов: гена MSH2 на 2-й хромосоме и гена MLH1 на 3-й хромосоме. Эти мутации ведут к ошибкам в репликации ДНК, нарушению репарации белковых структур и нестабильности генома.

Характерные признаки синдрома Линча:

рак толстой кишки у трех и более родственников, один из которых – родственник первого порядка для двух других (например, мать и дети);
наличие в семье одного или нескольких случаев рака толстой кишки в возрасте до 50 лет;
наличие рака толстой кишки у представителей как минимум двух поколений.

У половины больных рак толстой кишки выявляют до 50 лет, что на 10-15 лет раньше, чем среди населения в целом. В таких семьях часто наблюдаются первично-множественные злокачественные опухоли; предрасположенность женщин к развитию рака яичников и рака тела матки. По достижении 20 лет всем членам семьи рекомендуют каждые два года проводить колоноскопию, а женщинам еще и УЗИ малого таза и биопсию эндометрия. Но больные РТК, возникшим в результате синдрома Линча, имеют лучший прогноз, чем при спорадическом раке, и умирают на треть меньше.

Спорадический РТК развивается от 8 до 15 лет. Это многоступенчатый процесс, характеризующийся на разных этапах специфическими морфологическими и молекулярными изменениями. Началом является гиперпролиферация нормального эпителия кишки. Мутации супрессорного (подавляющего опухоль) гена АРС ответственны за этот этап канцерогенеза. Они были найдены на ранних стадиях РТК в 70%. Мутация АРС быстро приводит к образованию многочисленных аденом кишечника.

Образование ранних аденом – второй этап в развитии РТК, его связывают с мутированным колоректальным раковым геном (ММС) в 5 хромосоме и гиперметилированием ДНК (появление дополнительных метильных групп приводит к образованию «лишних» сшивок между 2 нитями ДНК).

Третий этап развития РТК – поздние аденомы – связан с мутацией генов ras. Особое значение имеет K-ras, меньшее N-ras. Оба гена являются маркерами опухолевой прогрессии, K-ras расположен в коротком плече 12-й хромосомы, N-ras – в 1-й хромосоме. K-ras мутации отмечаются у 13% больных с ранними тубулярными аденомами, в 42% у больных с крупными аденомами и в 57% у больных с аденомами с участками инвазивного рака.

Потеря супрессорного гена DCC в 18 хромосоме отмечается у 70% больных РТК и 50% больных с поздними аденомами. Клетки нормального эпителия в отсутствие DCC теряют способность дифференцироваться. DCC кодирует белок (около 1,5 тысяч аминокислот), который ответственен за процессы клеточной адгезии (межклеточной связи). Снижение экспрессии DCC ведет к рассеиванию опухолевых клеток.

В переходе от поздних аденом к раку важнейшая роль принадлежит мутации супрессорного гена Р53. Этот ген был обозначен как страж клеточного генеза, поскольку основными его функциями в норме являются распознание повреждений ДНК, остановка клеточного цикла, «ремонт» дефектов ДНК или посыл неисправленной клетки в апоптоз – запрограммированную смерть.

Именно Р53 в норме регулирует транскрипцию генов, отвечающих за продолжение клеточного цикла, апоптоз и предотвращение ангиогенеза – образование сосудов в опухоли. Среди этих генов р21, Вах, GADD 45, FAS-Apo, циклин G, TSPI и другие.

Р53 мутирован более чем у 50% больных РТК, мутации его располагаются в 5-8 и в коротком плече 17 хромосомы.

К 2005 году идентифицированы по генетическим изменениям 2 генетических типа колоректальных опухолей.

Замещение или подавление мутированных генов на разных этапах колоректального генеза – таковы вполне достижимые цели будущего лечения РТК. Экспериментальные разработки ведутся весьма энергично.

По монографии А.М. Гарина, И.С. Базина «Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей», г. Москва, 2006.